Marie Hjelmseth Aune

Forskningsinteresser

 

Intracellulær transport og aktivering av immunreseptorer

I de tidligste fasene av en bakteriell infeksjon spiller det medfødte immunforsvaret en essensiell rolle. Ved hjelp av sine sensorer/reseptorer som gjenkjenner mønstre felles for mange ulike bakterier er det i stand til å sette i gang en kraftig immunrespons som fører til begrensning av vekst og fjerning av bakteriene, samt å utløse det adaptive immunforsvaret. En familie av slike reseptorer har fått navnet Toll-liknende reseptorer, og gjenkjenner både bakterier, virus og skadelige stoffer basert på deres molekylære struktur.

En av de mest studerte Toll-likende reseptorene er TLR4 som sammen med MD-2 gjenkjenner et viktig overflatemolekyl fra Gramnegative bakterier kalt lipopolysakkarid (LPS). Gramnegative bakterier er en av to hovedklasser bakterier og denne klasse rommer flere sykdomsfremkallende bakterier slik som bakterien som forårsaket svartedauden, Yersinia pestis; bakterien som forårsaker hjernehinnebetennelse, Neisseria meningitidis; i tillegg til mag/tarmbakterier som Escherichia coli eller arter av Salmonella.

Et hovedfokus for forskningen har vært de prosessene som skjer etter at en infeksjon av Gramnegative bakterier har ført til aktivering av TLR4. I immunceller som internaliserer bakterier via fagocytose ligger TLR4/MD-2-reseptorer klare på overflaten for å oppdage eventuelle bakterielle inntrengere. I tillegg finner man TLR4 i et intracellulært depot, som man tidligere trodde var en del av en eksportvei til celleoverflata. Våre resultater viser imidlertid at dette depotet mer sannsynlig er det intracellulære kammeret, ERC, og at det fungerer mer som et lagringsted hvor TLR4 ligger klar til å transporteres ut til innkapslete bakterier i intracellulære rom kalt fagosom. Vi har funnet at denne trasporten er kontrollert av GTPase-proteinet Rab11a, og at Rab11a med dette også kontrollerer det spesifikke signalsporet fra TLR4 i fagosom som fører til produksjon av type I interferon, IFN-ß. (The Rab11a GTPase controls Toll-like receptor 4-induced activation of interferon regulatory factor-3 on phagosomes.)

Gramnegative bakteriers evne til å unngå reseptordeteksjon

Effektive forsvarsmekanismer i det medfødte immunsystemet, slik som TLR4-mediert anti-bakteriell motstand, kan føre til et seleksjonspress for bakterier. Dette skjer ved at bakterier som har ervervet evne til å unngå deteksjon dermed kan formere seg fritt i vertsorganismen. Y. pestis har gjennom evolusjon utviklet en evne til å modifisere LPS etter hvilken vertsorganisme som fugerer som bærer. I mennesket lager den en form for LPS som ikke lar seg detektere effektivt av TLR4. Vi har vist at denne evnen kommer som et resultat av tap av genet lpxL, og argumenterer for at dette tapet var et sentralt trinn da Y. pestis evolverte til en svært virulent patogen fra den mindre farlige Yersinia pseudotuberculosis.

Kolesterol og aktivering av det medfødte immunforsvaret

Det har i den siste tid blitt tydelig at flere reseptorer ikke bare er i stand til å detektere molekylære fellesnevnere fra mikrober, men også fra stoffer som er produsert i kroppen og forbundet med sykdom, f. eks urinsyrekrystaller i urinsyregikt eller kolesterolkrystaller i arteriosklerose. Vi jobber med å kartlegge hvordan kolesterolkrystaller kan aktivere immunforsvaret, og da spesielt i forhold til intracellulære proteinkompleks kalt inflammasom. Inflammasomer kan dannes basert på en eller flere reseptorer og har som oppgave å aktivere caspase-1. Caspase-1 har flere sentrale fuksjoner i immunforsvaret, blant annet aktivering av cytokiner (som IL-1ß og IL-18) for modifisering av immunrespons.

Metoder

I tillegg til vanlige molekylærbiologiske metoder har jeg spesiell kompetanse innen konfokalmikroskopi med fokus på kvantifisering i tilegg til fluorescens mirkoskop for automatisert bildetaking og data-analyse (ScanR).

Publisering og formidling